Za pankreatično eksokrino insuficienco (PEI) je značilen padec količine in/ali aktivnosti pankreatičnih encimov na raven, ki ne omogoča vzdrževanja normalne prebave.¹ Za nezadostno oskrbo s pankreatičnimi encimi obstajajo trije glavni razlogi:²

• manjša zmogljivost trebušne slinavke zaradi izgube/poškodbe njenega parenhima;
• manjša stimulacija nastajanja encimov zaradi pankreatikocibalne asinhronije;
• ovirano izločanje encimov v dvanajstnik zaradi zapore pankreasovega voda.

Pankreatična eksokrina insuficienca je posledica različnih bolezenskih procesov v trebušni slinavki in izven nje. Bolezenski procesi v trebušni slinavki, ki lahko privedejo do PEI, vključujejo akutni pankreatitis (AP), kronični pankreatitis (KP), cistično fibrozo (CF), rak trebušne slinavke in kirurški poseg na trebušni slinavki. Najpogostejši bolezenski proces izven trebušne slinavke, ki lahko privede do PEI, je operacija želodca.³

Slika 1: Patologija pankreatične eksokrine insuficience⁴

Prirejeno po: Lindkvist B. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency. World J Gastroenterol. 2013;19(42):7258-7266.

Zdravilo Kreon^® (10 000 in 25 000 Ph.Eur.e (European Pharmacopoeia) trde gastrorezistentne kapsule) se uporablja za zdravljenje pankreatične eksokrine insuficience (PEI) pri pediatričnih in odraslih bolnikih.⁵

Zdravilo Kreon^® vsebuje uprašeni svinjski pankreas, formuliran v obliki minimikrosfer z gastrorezistentno (kislinsko rezistentno) oblogo v želatinastih kapsulah. Uporablja se za nadomestno terapijo s pankreatičnimi encimi pri pediatričnih in odraslih bolnikih z eksokrino insuficienco pankreasa zaradi cistične fibroze ali drugih stanj, na primer kroničnega pankreatitisa, pankreatektomije ali raka trebušne slinavke.⁵

Slika 2: Terapijo z zdravilom Kreon imenujemo tudi nadomestna terapija s pankreatičnimi encimi (PERT - pancreatic enzyme replacement therapy)⁵

Zdravilo Kreon^® je v obliki minimikrosfer z gastrorezistentno oblogo.¹

Minimikrosfere z gastrorezistentno oblogo zagotavljajo, da v dvanajstnik pride ustrezna količina nepoškodovanih encimov. Če ti encimi prispejo sočasno z obrokom, je njihovo delovanje zelo podobno fiziološkim procesom v zdravi trebušni slinavki. ^2,3

Slika 1: Tehnologija minimikrosfer

Terapija z zdravilom Kreon^® je najpogosteje predpisana nadomestna terapija s pankreatičnimi encimi na svetu.¹

Skupno je bilo opravljenih 30 kliničnih študij z zdravilom Kreon pri bolnikih s pankreatično eksokrino insuficienco. Izvedenih je bilo 10 s placebom nadzorovanih študij na bolnikih s cistično fibrozo, kroničnim pankreatitisom ali stanji po operaciji.²

Zdravilo Kreon^® pri kroničnem pankreatitisu

V Sloveniji je zdravilo Kreon na voljo v dveh jakostih (Kreon 10.000 Ph.Eur.e. in Kreon 25.000 Ph.Eur.e)²

Zdravilo Kreon^® izboljšuje simptome, prehranski status in kakovost življenja pri bolnikih s kroničnim pankreatitisom in eksokrino insuficienco pankreasa (PEI).³

Slika 1: Primerjava med izhodiščno točko in zaključkom 52-tedenskega obdobja odprtega podaljška.³

Prirejeno po: Ramesh H, Reddy N, Bhatia S, et al. A 51-week, open-label clinical trial in India to assess the efficacy and safety of pancreatin 40000 enteric-coated minimicrospheres in patients with pancreatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis. Pancreatology. 2013;13(2):133-139.

Zdravilo Kreon^® izboljša kakovost življenja bolnikov s kroničnim pankreatitisom³

Slika 2: Sprememba v kakovosti življenja po 52 tednih terapije glede na vprašalnik SF-36 (36-item short form questionnaire)

Prirejeno po: Ramesh H et al. A 51-week, open-label clinical trial in India to assess the efficacy and safety of pancreatin 40000 enteric-coated minimicrospheres in patients with pancreatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis. Pancreatology, 2013; 13:133-139.

Ramesh in sodelavci, 2013; 52-tedenska zasnova študije:³

• 51-tedenski odprti podaljšek (OLE) enotedenskega, multicentričnega, dvojno slepega, randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja v Indiji, v katerega je bilo vključenih 48 bolnikov, starih 18 let in več, z eksokrino insuficienco pankreasa zaradi kroničnega pankreatitisa.
• Bolniki so prejeli zdravilo Kreon 40.000 v odmerku 80.000 enot lipaze ob vsakem glavnem obroku in 40.000 enot lipaze ob vsakem prigrizku.
• Prehranski parametri so bili ocenjeni v vzorcih krvi na začetku študije, na koncu dvojno slepe faze ter 5., 13., 26., 39. in 52. teden.
• Telesna teža in ITM (indeks telesne mase): izmerjeno ob presejanju, na začetku študije, na koncu dvojno slepe faze ter 5., 13., 26., 39. in 52. teden.
• Klinični simptomi in celostna klinična ocena (CGI- clinical global impression): po poročanju bolnikov in ocenjeno s strani preiskovalcev na začetku študije, na koncu dvojno slepe faze ter 5., 13., 26., 39. in 52. teden.
• Kakovost življenja: ocenjeno z vprašalnikom SF-36 Health Survey na začetku preskušanja, na koncu dvojno slepe faze in na koncu študije. Vprašalnik SF-36 je sestavljen iz rezultatov točkovanj osmih različnih komponent in dveh združevalnih rezultatov točkovanj, pri čemer višji rezultati pomenijo boljšo kakovost življenja.

Zdravilo Kreon^® po operaciji trebušne slinavke

Zdravilo Kreon^® izboljšuje absorpcijo maščob in dušika pri bolnikih s PEI po operaciji trebušne slinavke.⁴

Zdravilo Kreon^® so bolniki dobro prenašali, prav tako pa v randomiziranem obdobju ni bilo nobenih resnih neželenih učinkov ali neželenih učinkov, ki bi privedli do ukinitve zdravljenja.⁴

Slika 3: Sprememba med izhodiščnimi vrednostmi in vrednostmi na koncu obdobja odprtega podaljška študije⁴

Prirejeno po: Seiler CM, Izbicki J, Varga-Szabó L, et al. Randomised clinical trial: a 1-week, double-blind, placebo-controlled study of pancreatin 25 000 Ph. Eur. minimicrospheres (Creon 25000 MMS) for pancreatic exocrine insufficiency after pancreatic surgery, with a 1-year open-label extension. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(7):691-702.

Zasnova študije⁴ : Enotedenska, dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana, multicentrična študija vzporednih skupin z enoletnim odprtim podaljškom. Preiskovance, stare ≥ 18 let, s pankreatično eksokrino insuficienco po resekciji trebušne slinavke, opredeljeno z izhodiščnim koeficientom absorpcije maščob (CFA) < 80 %, so naključno razdelili v skupino, ki je prejemala zdravilo Kreon^®, in skupino, ki je prejemala placebo (9–15 kapsul/dan: tri z glavnimi obroki in dve s prigrizki). V obdobju odprtega podaljška so vsi preiskovanci prejemali zdravilo Kreon^®.

Zdravilo Kreon^® pri resektabilnem raku trebušne slinavke

Prepoznavanje PEI in PERT izboljša preživetje pri bolnikih po operaciji raka trebušne slinavke⁵

Slika 4: Preživetje bolnikov⁵

Prirejeno po: Roberts KJ, Schrem H, Hodson J, et al. Pancreas exocrine replacement therapy is associated with increased survival following pancreatoduodenectomy for periampullary malignancy. HPB (Oxford). 2017;19(10):859-867.

Zasnova študije:⁵

• Retrospektivna kohortna študija za oceno učinka PERT na preživetje bolnikov, pri katerih je bila za zdravljenje periampularnega karcinoma opravljena pankreatoduodenektomija (PD).
• 469 bolnikov, 202 (43,1 %) na PERT. Pri nadomestni terapiji s pankreatičnimi encimi je bilo uporabljeno samo zdravilo Kreon.^®
• Ugotovili so znatno izboljšanje preživetja pri bolnikih, ki so prejemali Kreon^®: povprečno preživetje se je s 26,7 mesecev podaljšalo na 33,1 mesecev.
• Učinkovitost PERT je bila statistično značilna ne glede na stadij, prisotnost zasevkov ali uporabo adjuvantne kemoterapije.

Zdravilo Kreon^® pri neoperabilnem raku trebušne slinavke

Pri retrospektivni analizi 160 bolnikov je bilo ugotovljeno, da je zdravilo Kreon^® podaljšalo preživetje pri bolnikih z neoperabilnim rakom trebušne slinavke in PEI, zlasti pri bolnikih z veliko izgubo telesne teže.⁶

Slika 5: Preživetje bolnikov z neoperabilnim rakom trebušne slinavke (N=95) glede na uporabo PERT⁶

Prirejeno po: Domínguez-Muñoz JE, Nieto-Garcia L, López-Díaz J, Lariño-Noia J, Abdulkader I, Iglesias-Garcia J. Impact of the treatment of pancreatic exocrine insufficiency on survival of patients with unresectable pancreatic cancer: a retrospective analysis. BMC Cancer. 2018;18(1):534. Published 2018 May 5.

Domínguez-Muñoz, 2018. Zasnova študije:⁶

Retrospektivna analiza 160 bolnikov s patološko potrjenim neoperabilnim rakom trebušne slinavke. Bolniki so bili razdeljeni v dve skupini:

• Skupina 1: bolniki so prejeli standardno terapijo
• Skupina 2: pri bolnikih so dodatno ocenili funkcijo trebušne slinavke in jim po potrebi predpisali PERT^*

* zdravljenje z zdravilom Kreon^® 25 000, z začetnim odmerkom 50.000 enot Ph. Eur. (European Pharmacopoeia) ob vsakem obroku in 25.000 enot Ph. Eur. ob prigrizkih. Odmerek so s titracijo prilagodili vsakemu posamezniku glede na njegovo telesno težo, simptome in prehranski status.

PERT pri raku trebušne slinavke

V študiji so ugotovili povezavo med nadomestno terapijo s pankreatičnimi encimi (PERT) in podaljšanim preživetjem pri bolnikih z adenokarcinomom trebušne slinavke.⁷

Slika 6: Učinek PERT na preživetje⁷

Prirejeno po: Roberts KJ, Bannister CA, Schrem H. Enzyme replacement improves survival among patients with pancreatic cancer: Results of a population based study. Pancreatology. 2019;19(1):114-121.

Kreon 10 000 Ph.Eur.e. trde gastrorezistentne kapsule
Kreon 25 000 Ph.Eur.e. trde gastrorezistentne kapsule

Slika 1: Različne jakosti zdravila Kreon^®

 

Vsaka jakost zdravila Kreon^® vsebuje tri pankreatične encime – lipazo, amilazo in proteazo – za pomoč pri prebavi beljakovin, ogljikovih hidratov in maščob.¹

Odmerek zdravila Kreon je potrebno prilagoditi potrebam posameznega bolnika, skladno s stopnjo bolezni in sestavo hrane.¹

Izločanje žlez v zdravi trebušni slinavki:

Iz žlez v zdravi trebušni slinavki se kot odziv na obrok velikosti 300–600 kcal izloči približno 720.000 enot lipaze.²

Slika 2: Delovanje in izločanje pankreatičnih izločkov pri zdravi trebušni slinavki

Prirejeno po: Keller J et al. Human pancreatic exocrine response to nutrients in health and disease. Gut, 2005; 54 (6) vi-1-28.

Slika 3: Odmerjanje zdravila Kreon¹

 

Ustrezni odmerek za obrok je 25.000 do 80.000 enot lipaze po Ph. Eur., za prigrizek pa polovico individualnega odmerka. Pri odmerjanju upoštevajte potrebe posameznega bolnika, odvisno pa je tudi od stopnje bolezni in sestave hrane.

Slika 4: Odmerjanje zdravila Kreon^® pri bolnikih s cistično fibrozo:¹

Odmerjanje zdravila Kreon pri raku trebušne slinavke¹

Odmerek mora biti individualiziran glede na stopnjo okvare prebave in vsebnost maščob v obroku. Potreben odmerek za posamezen obrok znaša od približno 25.000 do 80.000 enot lipaze po Ph. Eur., za prigrizke pa polovico tega odmerka.

Način uporabe zdravila Kreon^®

Zdravilo Kreon^® je treba vedno zaužiti z dovolj tekočine, in sicer med ali takoj po vsakem obroku ali prigrizku.¹ 

Kronični pankreatitis

Strokovne smernice organizacije United European Gastroenterology za diagnosticiranje in zdravljenje kroničnega pankreatitisa (HaPanEU).

Prehranska priporočila za bolnike s kroničnim pankreatitisom (KP)¹

• Za bolnike s KP so priporočljivi pogosti, majhni in visokoenergijski obroki.
• Ocena prehrane in individualizirano prehransko svetovanje lahko izboljšata prehranski status.
• Bolniki se morajo izogibati omejevanju prehranskih maščob in dieti z veliko vlakninami.
• Dieta z veliko vlakninami lahko zviša delež maščob v blatu.
• Priporočljivo je izmeriti ravni vitaminov A, E in K.

Priporočila glede odmerka PERT pri bolnikih s KP in pankreatično eksokrino insuficienco (PEI)¹

Izbira farmacevtske oblike

• Ustrezna farmacevtska oblika za PEI so mikrosfere oz. minimikrosfere z gastrorezistentno oblogo in velikostjo < 2 mm.

Način uporabe pankreatičnih encimov

• Peroralne pankreatične encime je treba zaužiti skupaj z obroki in prigrizki. (STOPNJA 1A, močno soglasje)
• Za učinkovitost nadomestnih pankreatičnih encimov je potrebno, da se encimi zmešajo skupaj s himusom. Zato je treba pripravke encimov zaužiti skupaj z obroki. Če mora bolnik ob obroku vzeti več kot eno kapsulo/tableto, je lahko koristno, če en del odmerka vzame na začetku obroka, preostanek pa po delih zaužije med obrokom.

Optimalni odmerek pankreatičnih encimov za PEI in KP

• Najnovejša in dobro zasnovana randomizirana klinična preskušanja so pokazala, da je PERT z minimikrosferami z gastrorezistentno oblogo učinkovita pri odmerkih 40.000-80.000 enot lipaze ob glavnem obroku in pri polovičnih odmerkih ob prigrizkih.
• Priporočljivi začetni odmerek PERT je približno 10 % fiziološkega odmerka lipaze, ki se med prebavo običajnega obroka izloči v dvanajstnik.
• Pri bolnikih, ki nimajo ustreznega odziva na začetni odmerek PERT, je potrebno odmerek povišati (podvojiti ali potrojiti) ali pa terapiji s PERT dodati inhibitor protonske črpalke (PPI).
• Če strategiji z dodajanjem inhibitorja protonske črpalke oz. z zvišanjem odmerka nista uspešni, je treba poiskati drug vzrok za slabo prebavo.

Rak trebušne slinavke

Rak trebušne slinavke (PC- pancreatic cancer) pri odraslih: Diagnosticiranje in zdravljenje (smernice Nacionalnega inštituta za zdravje in klinično odličnost [NICE]).

Prehranska priporočila in priporočila glede terapije PERT za bolnike s PC²

O uporabi pankreatina z gastrorezistentno oblogo je treba razmisliti pri naslednjih bolnikih:

• bolniki s PC pred resekcijo trebušne slinavke in po njej;
• bolniki z neoperabilnim rakom trebušne slinavke.

Bolnikom, pri katerih je bila opravljena pankreatoduodenektomija in imajo delujoče črevo, je treba namesto parenteralne prehrane ponuditi zgodnjo enteralno prehrano.

Cistična fibroza

Smernice Evropskega društva za klinično prehrano in presnovo, Evropskega društva za pediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in prehrano ter Evropskega društva za cistično fibrozo (ESPEN-ESPGHAN-ECFS) o prehranski podpori pri dojenčkih, otrocih in odraslih s cistično fibrozo (CF):

Prehranska priporočila za bolnike s CF.⁴

• Visokokalorična dieta z visoko vsebnostjo maščob.
• Povečan beljakovinski vnos.
• Dodajanje vitaminov, topnih v maščobah.
• Dnevni energijski vnos pri otrocih in odraslih s CF mora biti 120–150 % energijskega vnosa zdrave osebe istega spola ter podobne teže in starosti.
• Dojenčke, ki so bili diagnosticirani s CF, je priporočljivo dojiti. Če dojenje ni mogoče, je priporočljiva uporaba običajne mlečne formule za dojenčke.

Priporočila glede odmerka PERT pri bolnikih s CF, pri katerih je postavljena diagnoza PEI.³

• Odmerjanje encimov na podlagi telesne mase je potrebno začeti s 1.000 enotami lipaze/kg/obrok za otroke, mlajše od 4 let, oz. s 500 enotami lipaze/kg/obrok za otroke, starejše od 4 let. Odmerjanje je potrebno prilagoditi resnosti bolezni, nadzoru steatoreje in vzdrževanju dobrega stanja prehranjenosti bolnika. Pri večini bolnikov naj bo odmerek ves čas manjši od (oz. ne sme preseči) 10.000 enot lipaze/kg telesne mase na dan ali 4000 enot lipaze/g vnosa maščob.

ALGORITMI

Diagnostični algoritmi:

Diagnozo PEI se trenutno postavi na osnovi simptomov slabe prebave/malabsorpcije, kazalcev podhranjenosti in rezultatov neinvazivnega testiranja trebušne slinavke.⁵

Slika 1: Klinična diagnoza PEI

Prirejeno po: 1. Diéguez-Castillo C, Jiménez-Luna C, Prados J, Martín-Ruiz JL, Caba O. State of the Art in Exocrine Pancreatic Insufficiency. Medicina (Kaunas). 2020;56(10):523. Published 2020 Oct 7.
13C: mešani trigliceridi; CFA: koeficient absorpcije maščob; PEI: eksokrina insuficienca pankreasa; PERT: nadomestna terapija s pankreatičnimi encimi.

Slika 2: Spremljanje terapije PERT

Prirejeno po: Diéguez-Castillo C, Jiménez-Luna C, Prados J, Martín-Ruiz JL, Caba O. State of the Art in Exocrine Pancreatic Insufficiency. Medicina (Kaunas). 2020;56(10):523. Published 2020 Oct 7. 
PEI: eksokrina insuficienca pankreasa; PERT: nadomestna terapija s pankreatičnimi encimi.

Na učinkovitost PERT kažeta izboljšanje prehranskega statusa in normalizacija simptomov malabsorpcije, kar je treba preverjati najmanj enkrat letno.⁵

Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kreon

SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Kreon 10 000 Ph.Eur.e. /Kreon 25 000 Ph.Eur.e.  trde gastrorezistentne kapsule. Sestava: Kreon 10 000: 150 mg uprašenega pankreasa (8 000* amilaze, 10.000* lipaze in 600* proteaze). Kreon 25 000: 300 mg uprašenega pankreasa (18 000* amilaze, 25 000* lipaze in 1 000* proteaze). Terapevtske indikacije: zdravljenje eksokrine insuficience pankreasa pri pediatričnih in odraslih bolnikih, ki je pogosto povezana z naslednjimi motnjami: cistično fibrozo, kroničnim pankreatitisom, stanjem po pankreatektomiji, gastrektomijo, rakom trebušne slinavke, stanjem po operaciji za gastrointestinalni obvod, obstrukcijo pankreatičnega voda ali skupnega žolčevoda, Shwachman-Diamondovim sindromom, stanjem po napadu akutnega pankreatitisa in ob začetku enteralnega ali peroralnega hranjenja. Odmerjanje in način uporabe: Individualno, odvisno tudi od stopnje bolezni in sestave hrane. Kapsule se pogoltne cele z dovolj tekočine, med ali po vsakem obroku ali prigrizku. Odmerjanje pri cistični fibrozi: Začnite s 1.000 enotami lipaze/kg/obrok za otroke, mlajše od 4 let, oz. s 500 enotami lipaze/kg/obrok za otroke, starejše od 4 let. Odmerjanje pri drugih stanjih, ki so povezana z eksokrino insuficienco pankreasa: Bolnik naj si sam prilagaja odmerek na podlagi stopnje motenosti prebave in vsebnosti maščob v obroku. Ustrezni odmerek za obrok je od približno 25.000 do 80.000 enot lipaze po Ph. Eur., za prigrizek pa polovico individualnega odmerka. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Pri bolnikih s cistično fibrozo je kot previdnostni ukrep treba medicinsko ovrednotiti vse nenavadne trebušne simptome ali spremembe trebušnih simptomov, da se izključi možnost poškodbe kolona, še posebej če bolnik jemlje več kot 10.000 enot lipaze/kg/dan. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘’brez natrija’’. Interakcije: Študij niso izvedli. Neželeni učinki: Zelo pogosti: bolečine v trebuhu. Pogosti: navzea, bruhanje, zaprtost in napihnjenost trebuha, diareja. Občasni: izpuščaj. Neznana pogostnost: strikture ileo-cekalnega predela in debelega črevesa, srbenje, urtikarija in preobčutljivost. Pakiranje: 100 kapsul. Način in režim izdaje: Rp. Imetnik dovoljenja za promet: Viatris Healthcare Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irska. Datum zadnje revizije besedila: december 2022.
*enot po Ph.Eur.

Za podrobnejše informacije glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept.
SL-KRE-2024-00001|Datum priprave: december 2024 I SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST